Мультсериал «Новое Простоквашино» является продолжением известного советского мультфильма про дядю Федора, пса и кота. Персонажи здесь те же, однако за прошедшее время они выросли в профессиональном плане и даже выглядят современно и шутят по-молодежному. Так, в новых сериях Матроскин заимел собственный бизнес – он продает молоко. Кот и выглядит теперь презентабельно – он поправился, что не оставляют без внимания другие герои...
Тодд и Райли жили в приюте, не зная, что случилось с их биологическими родителями. Как-то они находят журнал, в котором был адрес агентства по замене людей «Флимко». С помощью агентства они заменяют приют на новый дом с родителями: маму спецагента и отца каскадера. А в качестве бонуса Тодд и Райли получают няню в лице шпионской машины и домашнего питомца... мула по кличке «Принц Ржавых Подков»...